авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |

Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкол

-- [ Страница 5 ] --

Исследовались образцы опухолевых тканей, удаленные во время операции. Из данных таблицы 2, следует, что происходит массоперенос ЛП из гидрогелевой композиции в биологические ткани, и концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях при введении препарата с помощью гидрогелевой композиции сопоставима с концентрацией лекарства, вводимого стандартными способами (перорально в виде Кселоды и инфузно), вызывающими снижение качества жизни пациентов за счет нарастания токсичности (изменение показателей крови, тошнота, рвота и т.д.). Различия в значениях связаны со структурой и расположением опухоли, возрастом и состоянием пациента и т.д. Данное исследование доказало, что в опухолевых тканях происходит накопление ЛП и это открывает возможности применения гелевой композиции с 5-фторурацилом и как с цитостатиком, и как с радиомодификатором для эффективного менее токсичного лечения онкологических больных методом лучевой терапии.

Результаты клинических испытаний подтвердили, что предложенный способ введения 5-фторурацила эффективен: в опухоли достигается необходимая по медицинским показаниям концентрация 5-фторурацила и, в отличии от стандартных способов введения ЛП, не страдают от токсического действия цитостатика внутренние органы человека (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), почки, и т.д.). После проведения экспериментов, был разработан технологический регламент получения гидрогелевых аппликаций с 5-ФУ и разработаны и утверждены технические условия, получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации гидрогелевых салфеток «Колетекс-5-фтур» с 5-фторурацилом, а затем сертификат соответствия.

Раздел 2.3 главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиосенсибилизирующими свойствами с электронно-акцепторным соединением (ЭАС) метронидазолом (МЗ) ((1-(-Оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол). Имитируя действие кислорода, но при этом медленно метаболизируясь, ЭАС диффундирует во все участки опухоли, в т.ч. лишенные кровеносных сосудов (это специфика опухолевых тканей), проникает в более отдаленные гипоксические (обедненные кислородом) зоны, что приводит при облучении к образованию свободных радикалов и синглетного кислорода, которые разрушают опухолевые клетки.

Из литературных данных и совместной работы с клиницистами было известно, что для получения необходимого эффекта концентрация метронидазола в опухолевых тканях должна составлять не менее 150-200 мкг/г. Эти значения могут быть превышены (в опухоли), однако они не должны быть превышены в крови (и моче), иначе пациент окажется под токсическим воздействием данного препарата. Важно, в течение какого времени будет сохраняться требуемая концентрация; это время связано с возможностью проведения лучевой терапии и во многом определяет методики проведения облучения. Требуемая концентрация лекарства может быть достигнута при пероральном приеме больным до 40-60 таблеток препарата, что очень тяжело переносится за счет возникающей токсичности, вызывает необходимость использовать противорвотные средства, снижает качество жизни пациента, приводит к высокой концентрации препарата в крови (до 50%). При создании аппликационных лечебных материалов с препаратом радиосенсибилизатором МЗ и разработки технологии изготовления композиции с этим препаратом было необходимо определить концентрацию компонентов в композиции, наносимой на текстильный материал и, в частности, метронидазола, обеспечивающую в дальнейшем необходимую для эффективного лечения концентрацию лекарственного препарата в очаге поражения. Выбор концентрации препарата (препаратов) обусловлен следующими параметрами: разрешенной для использования дозой, рекомендованной по медицинским показаниям, токсикологическими испытаниями, медико-биологическими испытаниями, экспериментальными данными, полученными в клинике при проведении испытаний. В работе решалась задача: определить (подобрать) такую концентрацию лекарственного препарата в текстильном материале, чтобы при определенном времени наложения салфетки (так называемое время экспозиции) в опухолевых тканях была достигнута требуемая концентрация (не менее 150 - 200 мкг/г) и чтобы она сохранялась в течение нужного времени, т.е. чтобы опухоль была «подготовлена» к облучению и раковые клетки находились в наиболее подверженном гибели состоянии. В процессе работы были оценены эти параметры. Для определения эффективности использования текстильных салфеток с МЗ в качестве радиосенсибилизатора проводилась оценка скорости массопереноса лекарства из салфетки во внешнюю среду, т.е. скорость десорбции препарата в очаг поражения и факторов, влияющих на этот показатель (свойства текстильного материала, выбор полимеров и т.д.).

При изучении массопереноса МЗ из текстильной аппликации в кожу и в более глубокие области опухоли для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП была использована методика коллагеновых мембран. Так как метронидазол малорастворимый препарат, в лечебную композицию с МЗ, наносимую на текстильный материал для создания салфетки, дополнительно был введен диметилсульфоксид (ДМСО), способствующий проникновению некоторых веществ (лекарственных препаратов, БАВ) в кожу. При оценке скорости диффузии ЛП за различные промежутки времени, составляющие мембрану пленки разделялись на отдельные слои. Эксперименты подтвердили, что при введении ДМСО в полимерную композицию с МЗ (в концентрации 2 масс.%), массоперенос МЗ в опухолевые ткани увеличивался на 15 – 20% (рис. 8).

 Массоперенос метронидазола в-6

Рис. 8. Массоперенос метронидазола в модельную среду (коллагеновая мембрана) из текстильной салфетки в присутствии ДМСО и без него. Текстильный материал – трикотажное полотно ПФ-2, полимер-загуститель – альгинат натрия, печать через сетчатый шаблон 20 меш.

Из диаграммы, представленной на рис. 9 следует, что за 24 часа метронидазол (концентрация ЛП на салфетке составляла 10 мг/см2 ) доходит до 20 слоя мембраны (~ 1,4 см), а через 36 часов – до 25 слоя мембраны (~ 1,75 см). Это свидетельствует о том, что он принципиально способен проникать даже в неповрежденную кожу и накапливаться в опухоли, что в дальнейшем подтвердилось при проведении медико-биологических испытаний (рис.10), когда у больных после аппликации текстильной салфетки с МЗ врачами удалялись опухолевые ткани, в которых нами определялась концентрация ЛП.

 Массоперенос метронидазола в-7

Рис. 9. Массоперенос метронидазола в модельную среду (коллагеновая мембрана). Текстильный материал – трикотажное полотно ПФ-2, полимер-загуститель – альгинат натрия, печать через сетчатый шаблон 20 меш.

Из данных, приведенных на рис.10, видно, что при подведении МЗ в аппликационной форме (с помощью разработанных нами текстильных аппликаций), он накапливается в опухолевых тканях до концентрации, достаточной для проявления сенсибилизирующего эффекта (688 мкг/г), а в сыворотке крови наблюдаются небольшое содержание препарата, что не способствует разносу токсичного лекарства по организму.

 Концентрация метронидазола в-8

Рис. 10. Концентрация метронидазола в опухоли (плоскоклеточный рак языка

III – IV ст.) и сыворотке крови в зависимости от способа введения

1- per os (таблетки); 2 – внутриопухолевый (инъекционный); 3 – аппликационный с помощью салфеток «Колетекс» с метронидазолом

При использовании МЗ в виде таблеток (традиционная методика) ЛП определяется в сыворотке крови даже в большей степени, чем в опухолевых клетках. При инъекционном введении препарата непосредственно в очаг поражения в начальный момент времени концентрации МЗ сопоставимы с концентрациями при аппликационном введении, но уже через 30 – 60 мин. препарат из опухоли выходит и переходит в кровоток, что не позволяет добиться пролонгации в содержании МЗ и в течении длительного времени проводить сеанс лучевой терапии. Важно, что концентрация ЛП поступает из текстильного материала и удерживается в опухолевых тканях пролонгированно до 3-х дней после наложения аппликации (через 3 суток концентрация МЗ 274 мкг/г), что позволяет упростить методику облучения больного. При инъекционном и пероральном введении этот эффект не достижим.

После разработки технологического регламента получения текстильных салфеток «Колетекс» с метронидазолом и проведения всех испытаний были разработаны и утверждены технические условия на изделие медицинского назначения – салфетки «Колетекс» с метронидазолом (торговое название «Колетекс-М» ТУ 9393-009-58223785-2005), согласованные далее в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора и получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-М» с метронидазолом (РУ № ФСР 2008/03047), а затем сертификат соответствия (РОСС RU. ИМ08.В09486).

Как и в случае с лекарственным препаратом 5-фторурацилом, для введения метронидазола в полости было предложено использовать печатную композицию, которая раньше применялась для нанесения на текстильный материал по технологии печати. В основе композиции – гидрофильный гель на основе биополимера-полисахарида альгината натрия и лекарственный препарат – сенсибилизатор метронидазол. При нанесении на кожу или слизистую салфетки или геля с изучаемым препаратом (концентрация одинакова) массоперенос лекарства из геля происходит быстрее и в большей степени, т.к. отсутствует затормаживающее действие текстильного материала по отношению к препарату, находящемуся в его структуре (его макропорах), и скорость массопереноса ЛП зависит от скорости набухания и биодеградации полимера. Это подтверждают и данные, представленные на рис. 11. При наложении салфетки препарат проникает за 300 мин через 11 слоев, при нанесении геля – через 14 слоев. Эти же закономерности подтверждают медико-биологические исследования, проведенные совместно с отделением проктологии ГУ Российского Онкологического Научного центра им. Н.Н.Блохина (руководитель – д.м.н., проф. Ю.А.Барсуков).

 Кинетика массопереноса ЛП-9

Рис. 11. Кинетика массопереноса ЛП метронидазола в слои коллагеновой мембраны (в качестве салфетки использована салфетка «Колетекс-М» с альгинатом натрия и МЗ; в качестве геля – полимерная композиция (альгинат натрия и МЗ); СМЗ=const)

Наша задача заключалась в создании полимерной гидрогелевой композиции с МЗ с заранее заданными свойствами, т.е. при применении которой в опухолевых тканях обеспечивалась бы нужная по медицинским показаниям концентрация лекарственного препарата, а именно не менее 150 – 200 мкг/г.

Для решения указанной задачи нами были приготовлены композиции из альгината натрия (4 – 6 масс%) с введенным в него ДМСО (2%) и метронидазолом в концентрациях 4, 7 и 9 масс%, которые затем вводили ректально больным с помощью шприца Жане. Вязкость композиций была подобрана нами и составляла 2,6 Пас. Композиция после введения удерживалась пациентами в полости (прямой кишке) 3,4,5,6 часов, после чего следовала проводимая хирургами-онкологами операция по удалению опухоли и затем нами спектрофотометрически определялась концентрация препарата в опухолевой ткани. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Содержание метронидазола в тканях опухолей прямой кишки (мкг МЗ/ г опухоли) в зависимости от концентрации метронидазола в композиции (альгинат натрия, метронидазол, ДМСО)

Экспозиция, час Концентрация метронидазола в композиции, масс. %
4 7 9
3 219,0 226,4 225,3
4 82,9 136,5 178,0
5 80,5 127,0 191,6
6 - 101,5 229,1


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |
 





 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.