авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 7 |

Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкол

-- [ Страница 4 ] --

Время эксперимента определялось тем, что, по данным врачей, экспозиция композиции с ЛП после введения пациенту (ректально) составляет ~ 300 – 360 минут. Полученные результаты показывают, что ТМ ПФ-2 не оказывает большого затормаживающего влияния на десорбцию, и скорость десорбции определяется только скоростью набухания и растворения полимера и растворимостью ЛП. Глубина проникновения 5-ФУ в коллагеновую мембрану из ТМ или из гидрогелевой композиции зависит от времени: если за 30 минут препарат достигает 4 слоя, то за 180 минут – 7 слоя, а за 360 минут – 11 слоя. Используемая мембрана - многослойная - до 40 слоев (т.е. ее можно считать бесконечной). За выше указанное время экспозиции ЛП проникает на рассчитываемую глубину и, что важно, остается там в высокой концентрации. За указанное время концентрация не снижается, т.е. ТМ и полимерная композиция успешно выполняют свою функцию «депо ЛП». Показано, что при одинаковом нанесении ЛП 5-фторурацил из гидрогелевой композиции на основе альгината натрия и сукцината хитозана в соотношении 70:30 проникает быстрее в коллагеновую мембрану, чем из геля альгината натрия. Соотношение слоев, соответственно, за 30 мин. 5-4, за 60 мин. 7-5, за 360 мин. 15-13. Таким образом, оценив глубину проникновения ЛП в модель тканей и сравнив влияние на этот процесс биополимеров – альгината натрия и сукцината хитозана, можно сделать вывод, что из полимерной композиции, содержащей смесь альгината натрия и натриевую соль сукцината хитозана, препарат десорбирует в большем количестве и с большей скоростью, т.е. меняя биополимер или соотношение биополимеров в композиции можно влиять на скорость и полноту десорбции препарата. Если через 15 – 20 мин. после начала десорбции скорость набухания альгината и его влияние на массоперенос выше, чем у хитозана. то через 25 – 30 мин эти значения выравниваются, а затем увеличение доли хитозана в композиции приводит к росту скорости и полноты массопереноса ЛП. Изменение соотношения полимеров в композиции позволяет варьировать значения коэффициента Км, характеризующего скорость десорбции ЛП из аппликации (за t равновесн.).

В некоторых случаях при длительном использовании текстильных салфеток (до 24 часов), в связи с тем, что массоперенос лекарственных препаратов происходит лишь во влажном состоянии, возникает задача их дополнительного увлажнения. Для определения условий эксплуатации салфеток нами были проведены эксперименты по исследованию зависимости скорости массопереноса 5-фторурацила, десорбирующего из лечебной аппликации в коллагеновую мембрану – из текстильного материала, который дополнительно увлажняли, в некоторых  - закрывали пленкой для предотвращения высыхания. Затем определяли константу массопереноса 5-фторурацила в модель кожи (табл.1). Полученные результаты влияют на методику использования салфетки, т.е. при наложении текстильной аппликации, если она высохла, требуется дополнительно ее увлажнение.

Таблица 1.

Влияние дополнительного смачивания аппликаций на массоперенос

5-фторурацила из текстильного материала в многослойную

коллагеновую мембрану, Т=30 мин

Условия эксперимента (начальная концентрация 5-фторурацила на текстильном материале = const) Км 10 -7 см2/с
Текстильный материал накладывают на коллагеновую мембрану 0,65
Текстильный материал накладывают на мембрану и закрывают полиэтиленовой пленкой 0,80
Текстильный материал накладывают на мембрану и через 15 мин дополнительно увлажняют 1,30

Как уже говорилось, массоперенос ЛП из салфетки во внешнюю среду изучали вначале при моделировании внешней среды водой и другими жидкостями (например, физиологический раствор, раствор липовенозы), коллагеновыми мембранами, затем - биологическими тканями (опытные животные) и далее – проводили клинические испытания на пациентах (по разрешению Минздравсоцразвития). Изучение массопереноса ЛП 5-ФУ из текстильных аппликаций в опухоли различного гистогенеза, перевитые опытным животным (мышам, крысам), подтвердили возможность направленной доставки ЛП из текстильной аппликации в опухоли, о чем можно судить по эффективности действия цитостатика (наблюдалась регрессия опухоли). Следовательно, препарат диффундирует направленно к клеткам опухоли и под действием фермента тимидинфосфорилазы, содержащегося в них, за счет превращений образуется метаболит 5-ФУ с цитостатическими свойствами. Исследуемые салфетки не вызывали у животных- опухоленосителей сколько-нибудь серьезных проявлений местного или общего токсического эффекта. Эти данные показали правильность и целесообразность создания текстильных аппликаций с импрегнированным ЛП 5-фторурацилом для местной направленной доставки ЛП к опухолевой ткани, что затем было подтверждено результатами клинических испытаний, проведенными в ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена, РОНЦ им. Н.Н.Блохина, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и других онкологических клиниках. Длительные исследования показали их эффективность при лечении опухолей на различных стадиях, удобство применения. Технология создания салфеток «Колетекс», позволяющая вводить высокие дозы препарата – цитостатика и обеспечивающая достижение эффекта пролонгации массопереноса лекарства во внешнюю среду (поврежденные ткани, опухоль) позволила получить эффект регрессии опухоли при сохранении качества жизни пациентов, возможность использования подобного лечения в амбулаторных условиях, в перерывах между сеансами лучевой терапии.

После проведения лабораторных экспериментов, позволивших выбрать текстильную основу для салфетки с 5-ФУ, концентрации препарата и полимера, был разработан окончательный технологический регламент получения текстильных салфеток с 5-ФУ и разработаны и утверждены технические условия на изделие медицинского назначения – салфетки «Колетекс» с 5-фторурацилом (торговое название «Колетекс – 5-Фтур» ТУ 9393-007-58223785-2005, согласованные далее в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора и получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-5-фтур» с 5-фторурацилом (РУ № ФСР 2009/06167), а затем сертификат соответствия (РОСС RU.ИМ08.В09594). На основании проведенных клинических испытаний разработаны и утверждены Министерством Здравоохранения Московской Области рекомендации для врачей (пособия) «Аппликационное применение 5 – фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований» и «Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи».

Для лечения внутриполостных новообразований, когда аппликационное подведение препаратов с помощью текстильных салфеток не пригодно (например, в гортани, в прямой и толстой кишке, в гинекологии и т.д.), по рекомендации медиков в качестве самостоятельного лечебного средства было решено использовать печатную гидрогелевую композицию, которая раньше применялась для нанесения на текстильный материал. При таком использовании гидрогелевой печатной композиции с 5-фторурацилом к ней предъявляются специфические технологические и медицинские требования. Исходя из приведенных нами совместно с врачами экспериментов, предложено готовить полимерную основу с тиксотропностью 75-98% (информация о значении данной реологической характеристики представлена выше) и вязкостью 2,4 – 12,0 Па·с (в зависимости от области введения – проктология, урология, гинекология и др.). Выбранные реологические характеристики композиции при адресной доставке ЛП позволяют существенно снизить вводимую больным концентрацию лекарств по сравнению со стандартными (перорально, инъекционно) методами подведения, т.к. в этом случае композиция вводится направленно и располагается локально по отношению к очагу поражения (опухоль, прилежащие ткани). Эксперименты, проведенные совместно с врачами ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, а затем анализ большого количества композиций с одинаковой концентрацией лекарственного препарата, но с различной вязкостью (за счет различного процентного содержания полимера – загустителя) позволили подобрать требуемую по технологическим и медицинским показаниям вязкость, которая достигается при введении необходимой концентрации полимера альгината натрия. В дальнейшем, при использовании вновь поступающих на производство партий природного продукта альгината, вязкость композиции подбиралась экспериментально под ранее одобренный врачами вариант, а именно 2,6 Пас, и контролировалась на специально созданном нами приборе, имитирующем нагрузку при введении композиции в полости через шприц Жане.

Созданный гидрогелевый материал с 5-фторурацилом (торговое название «Колегель» с 5-фторурацилом) прошел токсикологические и технические испытания. Их положительные результаты позволили провести исследования по применению гидрогелевой композиции у больных, имеющих злокачественные опухоли, расположенные в полости, в частности, в прямой кишке. Эффективность разработанного гидрогелевого материала с 5-фторурацилом оценивалась по возможности его накопления в опухолевых тканях в заранее известной по медицинским показаниям эффективной для лечения концентрации, которой нам следовало добиться при использовании гидрогелевой композиции при лечении больных раком прямой кишки в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Параллельно спектрофотометрически для сравнения соответствия концентрации ЛП в опухоли при различных способах введения по специально разработанной совместно с НИИ Канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН методике, учитывающей содержание урацила в здоровых тканях, нами оценивалась концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях пациентов, получавших препарат стандартными способами - перорально (таблетки «Кселода») или инъекционно. В качестве примера в табл. 2 приведены значения концентраций препарата, извлеченного из биопробы для 6-ти онкологических больных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Таблица 2.

Концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях, мкг/мл

Зоны проб в опухоли Введение гидрогелевой композиции с 5-ФУ Пероральное введение 5-ФУ Инфузное введение 5-ФУ
Номер пациента
1 2 3 4 5 6
Периферия опухоли 109,0 234,0 53,6 157,0 115,0 104,0
56,5 214,0 172,0 59,0 256,0 174,0
93,0 214,0 124,3 134,0 - 221,0
72,9 - - 149,0 101,5 -
Центр опухоли 22,3 155,5 76,7 18,0 198,0 228,0
0 145,6 - 60,8 168,8 260,0
0 - - 0 232,0 205,0
Поверхность опухоли 16,0 165,0 130,0 192,0 230,0 207,7
58,0 150,8 78,5 86,0 221,0 246,3
58,0 101,7 217,0 43,0 274,5 350,3


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 7 |
 





 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.