авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 7 |

Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкол

-- [ Страница 3 ] --

Изучение массопереноса лекарства в модельные среды, имитирующие рану, заполненную экссудатом (жидкая среда) и модель неповрежденной кожи (коллагеновые мембраны) показало, что природа биополимера-загустителя оказывает значительное влияние на кинетику массопереноса лекарственных препаратов. Поэтому в работе проведен выбор биополимерной основы композиции, используемой для направленной пролонгированной доставки лекарственных препаратов к опухолевым и близлежащим тканям. Первоначально были отобраны два полимера-загустителя – полисахариды альгинат натрия и хитозан, применяющиеся как загустители в текстильной промышленности, а также выпускающиеся в виде медицинских форм и обладающие специфическими лечебными свойствами (например, альгинат натрия обладает ранозаживляющими, кровеостанавливающими свойствами, а хитозан – цитостатическими, антиоксидантными и др.). Для выбора полимеров – основы загущенной композиции, по их оптимальным свойствам и концентрации, которые необходимы для нанесения на текстильный материал по технологии печати, изучались вязкостные свойства композиций на основе хитозана и солей альгиновой кислоты (альгинатов) и их смесей. Исследовалось 8 видов хитозанов, разрешенных для применения в медицине и различающихся между собой молекулярной массой (ММ) и степенью деацетилирования (СД), и альгинат натрия медицинский с вязкостью 5500 сПз (2%), ММ 120 -190 тыс. ед., степень полимеризации 600 – 1000 ед., рекомендуемый для фотофильмпечати. Для каждой из марок хитозанов определили характеристическую вязкость () и динамическую вязкость (max), степень деацетилирования, молекулярную массу, рассчитывали степень структурирования растворов (С.Ст)1. Все марки различались по значениям ММ, СД и max. Реологические характеристики определяли в широком диапазоне градиента скорости сдвига. Показано, что все реологические кривые композиций на основе хитозана описываются уравнением Освальда-Вейля (аномально-вязкие жидкости). Анализ литературных и полученных нами данных позволяет сделать вывод, что на реологические свойства оказывает влияние и ММ, и СД: низкие значения СД обуславливают высокую гетерогенность растворов и структурированность, но не обеспечивают нужной для фотофильмпечати вязкости, а для образцов хитозанов с высокими значениями ММ, как и у альгината, относящихся к аномально-вязким структурированным системам, наблюдается снижение вязкости с ростом скорости сдвига т.е. структурно-молекулярная неоднородность, присущая хитозану, влияет на его реологические свойства, приводит к неустойчивости разбавленных и умеренно концентрированных растворов хитозана и снижению их вязкости. Большое влияние на реологические свойства изучаемых композиций на основе хитозана оказывает присутствие ЛП, который вводится в высокой (по медицинским требованиям) концентрации. Композиция, состоящая из хитозана с ЛП после нанесения на выбранный текстильный материал и сушки (t 20°С) образует на нем неоднородную малорастворимую пленку (растворимость зависит от концентрации ЛП), которая задерживает десорбцию ЛП к очагу поражения, не позволяет обеспечить создаваемым материалам заранее заданные свойства. Нами была предпринята попытка создать композицию на основе двух полимеров-полисахаридов – альгината натрия и хитозана. Предполагалось, что в случае улучшения реологических характеристик композиции, создаваемые изделия будут обладать комплексом важных медицинских свойств. Были использованы: альгинат 3,5 – 6,0 масс.%, ранее отобранные образцы хитозана – 1,5 – 4,5 масс.%. Смеси готовили в разных пропорциях, в т.ч. 1:1. Анализ реологического поведения исходных растворов и их смесей с альгинатом показал, что чем выше структурированность исходных растворов хитозана, тем выше структурная вязкость и степень неоднородности смесей этих растворов с раствором альгината в той же концентрации. Хитозан-альгинатные гели, как подтверждают микрофотографии, неоднородны, что обусловлено наличием у системы двух фаз: водно-хитозановой и водно-альгинатной, и образованием на межфазных границах интерполимерных комплексов. Проведение указанных экспериментов предполагало, что выбор из имеющегося ассортимента биополимеров оптимальных образцов с целью регулирования степени дисперсности двухфазных смесей и варьирование условий перемешивания, позволят подобрать композицию с необходимыми свойствами для массопереноса импрегнированного в композицию ЛП. К сожалению, в имеющихся технологических условиях не удалось получить однородные смеси, пригодные для создания лечебных текстильных материалов с ЛП методом текстильной печати через сетчатый шаблон и, главное, позволяющие прогнозировать массоперенос ЛП во внешнюю среду. Поэтому нерастворимый в воде хитозан было решено заменить его водорастворимым производным - натриевой солью сукцината хитозана (в дальнейшем по тексту сукцинат хитозана) со степенью замещения по янтарнокислым группам 75%, способным к образованию гидрогелей в водной среде. При этом данное производное сохраняет уникальные свойства исходного полимера - хитозана (антиоксидантные, пленкообразующие, не обладает токсичностью и аллергенностью, прекрасно совместим с другими ингредиентами, биодеградируем и др.), что и повлияло на наш выбор. Дальнейшая работа проводилась именно с сукцинатом хитозана и исследовалась возможность его использования в качестве загустителя как самостоятельно, так и в смеси с альгинатом натрия.

Как уже говорилось ранее, получение текстильных материалов, обладающих лечебными свойствами по технологии печатания, требует изучения и оптимизации ряда технологических параметров печати. В связи с тем, что в литературе практически отсутствуют данные по исследованию свойств сукцината хитозана при печати тканей и его применению для создания изделий медицинского назначения, нам для дальнейшей работы было необходимо:

  • подобрать оптимальную по реологическим и печатно-техническим свойствам концентрацию полимера в композиции, которая обеспечивала бы ей необходимую вязкость, тиксотропность (не менее 65 %) и т.д.;
  • изучить влияние лекарственных препаратов на реологические свойства полимерных композиций. Следует отметить, что параметры вязкости и тиксотропности экспериментально были определены в нашей работе как удовлетворяющие требованиям и в технологии печати, и при применении аппликации (в частности, пролонгации выхода лекарственного препарата);
  • изучить возможность натриевой соли сукцината хитозана и его смеси с альгинатом натрия пролонгировать массоперенос различных лекарственных препаратов из аппликации; оценить влияние состава композиции на скорость и полноту массопереноса;
  • изучить влияние -стерилизации на изменение реологических свойств полимеров, выбрать необходимые (с точки зрения соблюдения стерильности) условия проведения стерилизации;
  • изучить медико-биологические и санитарно-гигиенические свойства получаемых медицинских изделий (текстильных салфеток, гидрогелей).

Исходя из этого, для нахождения оптимальной концентрации сукцината хитозана, обеспечивающей необходимые печатно-технические свойства, было изучено реологическое поведение композиций с различным содержанием полимера (по сухому веществу). Измерения проведены на ротационном вискозиметре «Реотест – 2» в диапазоне скоростей 1,5 – 1312 с– 1. Композиция (или один из выбранных полимеров), как отмечалось ранее, должна обладать необходимой вязкостью и тиксотропностью, а также быть устойчивой при хранении. Результаты экспериментов показали, что все рассмотренные композиции на основе сукцината хитозана являются аномально-вязкими и ведут себя как псевдопластические жидкости, т.е. с ростом скорости сдвига наблюдается снижение эффективной вязкости системы. Значимая характеристика системы – ее тиксотропность. Она важна в условиях нанесения композиции через сетчатый шаблон и характеризует восстановление системы при снятии нагрузки, но еще важнее при самостоятельном применении гидрогелевой вязкой композиции для введения в полости организма пациента. Если в первом случае для удерживания ровноты и четкости контура после печати этот показатель (из опытных и литературных данных) должен быть не ниже 60 – 65%, то при введении композиции в полости этот показатель должен быть выше и определяться строго по показаниям врачей: если после введения через шприц Жане (под нагрузкой) тиксотропность низкая, композиция будет вытекать из полости, высокая – вызывать у пациентов болевые ощущения. Поэтому указанный показатель определялся нами экспериментально, для чего был сконструирован прибор, на котором контролировали достижение нужной медикам для введения вязкости, исходя из требуемых по медицинским показаниям времени и объема вводимой композиции. При изучении реологических характеристик композиций с различной концентраций сукцината хитозана (от 4 до 10%) наблюдалась практически 100%-ная тиксотропность, т.е. фактически полное восстановление их внутренней структуры после снятия нагрузки.

Наш эксперимент показал, что при хранении растворов сукцината хитозана во всем интервале изученных концентраций в течение 3-х суток при t0= 200С их вязкость практически не снижается, что важно учитывать при разработке технологического регламента получения гидрогелевых композиций.

В результате исследований выявлено, что композиции с содержанием натриевой соли сукцината хитозана 4 и 6% не обеспечивают необходимую для печати вязкость, т.е. не поддерживают ровноту и четкость контура, что может привести к потере большого количества ЛП, содержащегося в композиции. Полимерная композиция с 10 % содержанием полимера обладает высокой вязкостью, что может приводить к образованию непропечатанных участков за счет забивания сетки шаблона. Поэтому в дальнейшем работа проводилась с использованием 8%-го раствора натриевой соли сукцината хитозана. Несмотря на то, что наши исследования показали принципиальную возможность использования полимерных композиций на основе сукцината хитозана с содержанием по сухому веществу 8%, для изготовления аппликационных текстильных и гидрогелевых лечебных материалов применение только этого полимера существенно повышало стоимость изделия. Еще раз подчеркнем, что, предположительно, бикомпонентные системы на основе альгината натрия и сукцината хитозана будут оказывать совместный эффект при сочетании свойств, присущих альгинату натрия (гемостатические, регенерирующие и др.) и сукцинату хитозана (антиоксидантные, антибактериальные, цитостатические, пленкообразующие и т.д.). Поэтому реологические и печатно-технические свойства биополимерных систем на основе сукцината хитозана и альгината натрия были изучены в различных процентных соотношениях. На рис. 5 показана зависимость тиксотропности и прочности структуры изучаемых бикомпонентных систем на основе альгината натрия и сукцината хитозана от их соотношения в композиции. Из представленных графиков видно, что с уменьшением тиксотропности изучаемых систем прочность структуры увеличивается и достигает своего максимального значения при соотношении компонентов в смеси 50:50. В ходе проведенных экспериментов также установлено, что полимерные композиции на основе сукцината хитозана (100%) обладают почти полной тиксотропностью, монокомпонентная система на основе альгината натрия (100%) в меньшей степени способна к восстановлению своей внутренней структуры в условиях установившегося течения при высоких значениях градиентов скоростей, хотя ее абсолютное значение (85,3 %) остается весьма высоким.

 Зависимость прочности структуры-3

Рис. 5. Зависимость прочности структуры (кривая 1) и тиксотропности (кривая 2) бикомпонентных смесей на основе альгината натрия и сукцината хитозана от соотношения компонентов в смеси

Таким образом, рациональное соотношение компонентов в смеси, позволяющее получить композиции с оптимальными реологическими и печатно-техническими свойствами, находится в промежутке между соотношениями компонентов в смеси 30/70 и 70/30 (область между кривыми на рис. 5). Использование данных полимеров позволяет получить оптимальные реологические характеристики (вязкость, прочность структуры и тиксотропность), совокупность медицинских свойств, а также экономически целесообразно.

Раздел 2.2. главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиомодификатором и цитостатиком 5-фторурацилом. Технологическая схема, предложенная нами для создания данных изделий, представлена на рис.1.

Лекарственный препарат 5 – фторурацил (5-ФУ) можно применять в «чистой» химиотерапии или в сочетании с лучевой терапией, поскольку 5-ФУ дополнительно к основному цитостатическому действию добавляет свойства радиомодификатора, синхронизатора клеточного цикла, что приводит к нахождению опухолевых клеток при их делении в наиболее подверженной лучевому воздействию фазе и повышает эффективность лучевой терапии. 5-ФУ относится к антиметаболитам пиримидинов - азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Его противоопухолевые свойства проявляются в основном после ряда его метаболических превращений. Конечным этапом метаболизма, который происходит как в опухолевых, так и в нормальных клетках, является конвертация 5-ФУ в активный метаболит под действием ферментов печени (цитохром р-450) или фермента тимидинфосфорилазы, концентрация которого в опухолевых клетках в 3 – 10 раз выше, чем в нормальных.

Для использования в лучевой терапии онкологических заболеваний нами по рекомендации медиков были разработаны технологии получения двух видов аппликационных материалов – на текстильной основе (салфетки «Колетекс») и гидрогелевой (гели «Колегель»). В основе создания этих материалов – технология текстильной печати, но если при получении текстильных аппликаций «Колетекс» лечебная композиция, содержащая лекарственный препарат и полимер-загуститель, наносится на текстильную основу (рис. 1) и полученные по такой схеме изделия используются для местного наложения на поверхность (кожа, молочная железа, шея, язык и т.д.), то гидрогелевые аппликации «Колегель» - это непосредственно композиция из ЛП и полимеров-загустителей, которая удобна для апплицирования в полости организма (гинекология, урология, проктология). Таким образом, разработанная гидрогелевая композиция используется по двойному назначению – для нанесения импрегнированного в ней лекарства на текстильную основу и самостоятельно. Согласно вышеуказанной методологии создания аппликационных материалов, на первом этапе было изучено влияние текстильного материала (ТМ) на массоперенос ЛП-5-ФУ во внешнюю среду – дистиллированную воду. Эксперимент проводился с использованием двух ранее выбранных ТМ – ПФ-2 и нетканого материала из хлопковискозных волокон. Данные представлены на рис. 6.

 Влияние текстильного материала на-4

Рис. 6. Влияние текстильного материала на десорбцию ЛП

5-ФУ в дистиллированную воду, Снач.ЛП=const (М=250)

Как видно из графика, при использовании полотна трикотажного ПФ-2 скорость и количество ЛП, десорбирующего во внешнюю среду, больше, чем при использовании нетканого полотна из хлопковискозных волокон. Это связано со структурой текстильного материала: на трикотажном полотне композиция распределяется более поверхностно, чем в объеме нетканого хлопковискозного полотна, характеризующегося большей гидрофильностью. Указанная закономерность сохраняется для всех изученных аппликационных материалов с различными лекарственными препаратами.

Для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП в неповрежденную кожу была применена методика коллагеновых мембран. Ткани опухоли моделировались набором слоев коллагеновых пленок, затем спектрофотометрически определялось содержание ЛП в каждом слое коллагеновой пленки. В наносимой на текстильный материал композиции загуститель, как уже говорилось, играет роль «депо» для диспергированного лекарственного препарата, а текстильный материал, в объеме и на поверхности которого распределяется композиция — это «двойное депо» для лекарства. Именно этот эффект «двойного депо», создаваемого при выбранной технологии нанесения, обусловливает пролонгацию массопереноса лекарственного препарата из лечебного текстильного материала (аппликации, салфетки) во внешнюю среду (очаг поражения). После нанесения композиции с ЛП на ТМ и сушки лекарство распределяется как в объеме текстильного материала, так и в полимерном слое. Характер распределения, свойства текстильной матрицы, свойства полимерной основы, скорость набухания полимеров будут влиять на массоперенос ЛП.

В эксперименте, результаты которого представлены на рис. 7 для оценки влияния текстильной подложки на массоперенос ЛП и для их сравнительного анализа рассматривали межфазный массоперенос ЛП 5-фторурацила (1%) в коллагеновые мембраны из ранее выбранных полимеров-загустителей и композиций на их основе. Кроме того, как уже указывалось выше, при расположении опухоли в полости (например, в прямой кишке) целесообразно использовать только гидрогелевые композиции, в тоже время для кожи предпочтительнее салфетка на текстильном материале.

 Глубина проникновения ЛП-5

Рис. 7. Глубина проникновения ЛП 5-фторурацила в слои коллагеновой мембраны в зависимости от природы носителя и времени эксперимента



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 7 |
 





 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.