авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ РОССИЙСКАЯ БИБЛИОТЕКА - WWW.DISLIB.RU

АВТОРЕФЕРАТЫ, ДИССЕРТАЦИИ, МОНОГРАФИИ, НАУЧНЫЕ СТАТЬИ, КНИГИ

 
<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Новые композиционные полимерные материалы на основе поли(3-гидроксибутирата) для контролируемого высвобождения лекарственных веществ.

-- [ Страница 3 ] --

На этом рисунке результаты построены в традиционных координатах диффузии, Gt/Goo –– t1/2. Здесь следует отметить два обстоятельства:

1) линейный вид кинетических кривых свидетельствует о справедливости наших предположений о диффузионном характере начального этапа высвобождения (десорбции);

2) угол наклона диффузионных кривых зависит от исходной концентрации ЛВ, что показывает существование концентрационной зависимости коэффициентов диффузии фурацилина. Предельные (равновесные) значения антисептика (Goo), сорбированного в мембранах ПГБ, легко определяются при построении кинетических кривых G - t.

Вместе с тем, эти величины показывают концентрацию ЛВ, участвующего в молекулярной диффузии. Уравнение баланса для высвободившегося в раствор лекарственного вещества в каждый момент времени подчиняется простому равенству

СS(t) = Gt(t) + kt (5а)

где Gt(t) – количество антисептика, высвободившиеся только по диффузионному механизму, k – константа гидролиза, t – время контакта полимера с водным раствором и после завершения диффузии (достижения концентрации в растворе постоянной величины Gоо) уравнение 5а еще больше упрощается, т.к теперь кинетика определяется только деструктивным процессом нулевого порядка

СS(t) = Goo + kt (5б)

здесь Goo - предельное количество лекарственного вещества, высвободившегося по диффузионному механизму.

На рис. 10 представлена изотерма сорбции антисептика, соответствующая зависимости его концентрации в свободном состоянии (т.е. потенциально способной к диффузии), от общей концентрации введенного ЛВ. Из рисунка видно, что оба параметра линейно соотносятся друг с другом почти во всем исследуемом интервале их значений (до 3%). Отклонение от линейной зависимости наблюдается при максимальных загрузках ЛВ (5%). В этой области фурацилин образует самостоятельную фазу в виде кристаллов желтого цвета и демонстрирует самостоятельный рентгеновский рефлекс, принадлежащий кристаллической форме фурацилина.

 Зависимость между суммарной-12

Рис. 10. Зависимость между суммарной концентрацией фурациллина и его концентрацией, способной к диффузионному высвобождению (свободной), в пленках ПГБ.

Совокупность результатов, представленных на рисунках 9 и 10, позволяет оценить эффективные диффузионные коэффициенты для всех концентраций лекарства. Рис. 11 показывает концентрационную зависимость коэффициентов диффузии, которая имеет ярко выраженный максимум в области 1,0 – 1,5 % фурацилина. Восходящая ветвь концентрационной зависимости D(C), обусловлена нарушением структурной организации ПГБ, которая происходит в результате введения низкомолекулярного компонента. Напротив, нисходящая ветвь этой зависимости связана с образованием кристаллической фазы ЛВ и следовательно снижением подвижности молекул низкомолекулярного лекарства.

Параллельно диффузионному механизму высвобождения наблюдается линейная кинетика выхода фурацилина. При этом, постоянная скорость высвобождения тем выше, чем выше исходная (начальная) концентрация ЛВ. Более наглядно это показано на рис.11, где наблюдается экспоненциальная зависимость константы линейного высвобождения (k).

Наряду с измерениями потери массы образцов, которые были достаточно малы, проведено рентгеновское дифракционное исследование в области малых углов рассеяния. Форма кривых малоуглового рассеяния для образцов с лекарством и без лекарства существенно отличаются. Для образцов без лекарства начальные участки кривых малоуглового рассеяния (рис.12) можно аппроксимировать формулой Гинье

. (6)

и определить средний радиус инерции Rg неоднородностей плотности, создающих малоугловое рассеяние.

А Б

Рис.11. Концентрационные зависимости коэффициентов диффузии антисептика (А) в экспериментах по контролируемому высвобождению и (Б) константы высвобождения фурациллина по механизму деструкции ПГБ от концентрации лекарства.

Микрофотографии пленок ПГБ, представленные в разделе 3, позволяют считать, что такими неоднородностями являются поры в полимерной матрице. В результате аппроксимации начальных участков кривых малоуглового рассеяния по уравнению 6 для образца без лекарства в исходном состоянии было получено значение Rg8 нм. Результаты расчетов функций распределения по размерам для пленок ПГБ без лекарства до и после контакта с гидролитической средой (рис. 12) показывают, что, максимальный размер (диаметр) микропор в ПГБ составляет 25-30 нм и вследствие гидролиза появляются дополнительные микропоры сравнительно небольшого размера (диаметр ~10 нм).

Важно отметить, что интенсивность малоуглового рассеяния для образца после воздействия гидролитической среды сильно возросла, что говорит об увеличении объемной доли пор (пористости). Оценка изменения пористости в пленке ПГБ после имплантации была проведена на основании расчетов интеграла Порода, которые показали, что для пленок ПГБ после гидролиза пористость возросла в ~3 раза. Для образцов с лекарством начальные участки кривых малоуглового рассеяния имеют более крутой спад и форму близкую к степенной функции I=aS-f с показателем f>3. Это позволяет предположить, что в образцах с лекарством неоднородности плотности имеют фрактальную поверхность.

 Функции распределение по размерам-16

Рис. 12. Функции распределение по размерам для ПГБ без лекарства в исходном состоянии (a) и после гидролитического воздействия (b), рассчитанные по кривым рентгеновского малоуглового рассеяния при помощи программы Гном.

(Расчеты проведены кхн А.В.Кривандиным).

Контраст плотности между лекарством и матрицей ПГБ, по-видимому, невелик и поэтому для ПГБ с лекарством интенсивность малоуглового рассеяния низкая. Форма образующихся пор может повторять форму включений лекарства. При этом характер спада интенсивности на кривой малоуглового рассеяния в целом сохраняться.

4.3. Кинетика высвобождения фурацилина из композиций ПГБ-ПА.

Этот раздел посвящен изучению скорости контролируемого высвобождения фурациллина из смесевых композиций ПГБ-ПА. На рис. 13. представлены кинетические кривые высвобождения фурацилина из пленок на основе смесевой композиции ПГБ:ПА, при различном соотношении компонентов смесей. Кинетические кривые имеют традиционный вид и достигают устойчивого предела, также зависящего от состава пленки, главным образом, от содержания ПА.

Учитывая, что механизм высвобождения лекарственного вещества может меняться в зависимости от структуры смесевой пленки, ее физического состояния которые в свою очередь зависят от соотношения полимерных компонентов, проводили оценку механизма диффузии по уравнению Пеппаса:

Gt/Goo = ktn (7)

где G – относительная масса высвободившегося лекарства, n – константа, характеризующая механизм высвобождения; при n = 0,5 он диффузионный, при n = 0 он релаксационный, и при 0 < n < 0,5 так называемый аномально диффузионный; k – константа пропорциональности.

Анализируя механизм высвобождения, используя результаты рис. 14, можно сделать вывод, что десорбция фурацилина из полимерных смесевых пленок носит диффузионный характер. Механизм высвобождения, как свидетельствуют результаты, в значительной степени зависит от состава полимераносителя. При диффузионном характере переноса величина n равна 0,5. Отклонение этого значения от величины 0,5 указывает на сложный характер высвобождения фурацилина.

Сочетание диффузионного и гидролитического процессов в микропористой среде, образованной замкнутыми порами, может быть представлено в виде дифференциального уравнения следующего вида

(8)

где - объемная пористость полимера. Сa и Da - концентрация и эффективный коэффициент диффузии антисептика в полимере, K1 и K2 – коэффициенты энзиматической реакции типа Михаэлса-Ментена. При условии K2 >> Ca уравнение (8) превращается в более простое уравнение диффузии с реакцией нулевого порядка, такое как было приведено выше см. (3).

 Кинетика высвобождения-19
Рис.13. Кинетика высвобождения фурацилина из пленок ПА, ПГБ и их смесей, содержащих 10% фурацилина. 1 ПА:ПГБ=1:0, 2 ПА:ПГБ=7:3, 3 ПА:ПГБ=0:1,4 ПА:ПГБ=3:7, 5 ПА:ПГБ=1:1. Рис.14 Параметр, характеризующий механизм диффузии переноса в смесях ПА-ПГБ (Уравнение 7). Выделенная область относится к диффузионному механизму.

В соответствии с моделью пространственно ограниченного транспорта Кранка-Бланча [Blanch H.W., Crank D.S. Biochemical Engineering. Marcel Dekker. NY. 1996], эффективный коэффициент диффузии представляет сложный параметр, связанный с пористостью (), извилистостью диффузионного пути (), т.е. с изменением траектории диффузионной частицы, огибающей непроницаемые области полимера, а также параметра, отражающего влияние стенок пор на диффузию (F).

Da = Do(/2)F (9)

здесь Do – термодинамический коэффициент диффузии. Величину пористости определяли двумя методами а) путем измерения плотности смесевых пленок гидростатическим взвешиванием, б) путем измерения избыточно сорбированной воды, помещенной в таблице 3. Коэффициент извилистости () был рассчитан по известному уравнению Мэкки-Мейерса = [(1-p)/(1+ p)]2, где p – объемная доля полимера. Поскольку радиус молекулы диффундирующего фурацилина в несколько раз меньше среднего размера пор (8нм) коэффициент взаимодействия (F) был принят равным 1. И теперь уравнение (9) позволяет определить термодинамические коэффициенты диффузии лекарственного вещества (Do) не отягченные влиянием пористости системы. Решение уравнения (4) распадается на два случая: для больших времен экспериментов и для малых.

Для малых времен при условии изменения относительной массы, высвободившегося антисептика (Mt/Moo0,5), следует

(10А)

и для больших времен при другом условии Mt/Moo > 0,5 (10Б)

Результаты этих расчетов сгруппированы на рис.15а и 15б.

Исходя из результатов, представленных на рис. 16, можно видеть, что зависимость характеристического параметра от состава смеси имеет минимум в области соотношения ПГБ/ПА близкой к 1:1. Возможное объяснение этого эффекта заключается в природе взаимодействия полимерных компонентов. Как мы уже отмечали ранее, взаимодействие сложного полиэфира (ПГБ) и полиамида может осуществляться путем образования водородных связей по схеме:

| 0 | | C = 0······HN | | CH2 С= 0 | |

Отметим, что в чистом ПГБ не могут образовываться водородные связи, т.к. его молекулы не имеют доноров протонов. Поэтому водородные связи формируются для пары ПГБ-ПА. В присутствии ПГБ частота колебаний амидной группы должна смещаться в область более низких частот. Измерения спектров чистого полиамида и его композиции с ПГБ показывают смещение максимума полосы амид2 в область низких частот от значения 1554см-1 для исходного ПА к значению 1538 см-1 для ПА в смеси с ПГБ. Смещение это максимально при соотношении компонентов 1:1 и не зависит от концентрации введенного фурацилина.

Учитывая сложный характер системы и возможность образования кристаллических фаз фурацилина и ПГБ, результаты рис. 15 показывают, что лимитирующей стадией высвобождения остается не растворение кристаллов, подчиняющееся кинетическому механизму, но диффузия фурацилина из полимерных смесей различного состава. Следовательно, молекулы антисептика (фурацилина) иммобилизуются во всех композициях только благодаря физико-химическим взаимодействиям и высвобождаются из них по физическому закону диффузии.

На рис. 16 показаны результаты расчетов коэффициентов диффузии фурацилина. Как видно из рисунка кривые имеют ярко выраженный минимум в области 0,50,6. Наличие минимума на кривой свойствосостав свидетельствует о взаимодействии компонентов путем образования водородных связей. В области минимума при соотношении компонентов 1:1 сетка водородных связей между компонентами становится более плотной и это препятствует транспорту лекарственного вещества.

А  Б А - Кинетика высвобождения-23 Б

Рис. 15. А - Кинетика высвобождения антисептика (фурацилина) из полимерных композиций различного состава (ПА:ПГБ), обработанная в координатах уравнения 10. 2ПА:ПГБ=7:3, 3ПА:ПГБ=0:1, 4-ПА:ПГБ=3:7, 5ПА:ПГБ=1:1. Б - Кинетика высвобождения антисептика (фурацилина) из полимерных композиций различного состава (ПА:ПГБ). Расчет произведен на конечном участке кинетической кривой (Mt/M› 0.5) по уравнению 10. 2ПА:ПГБ=7:3, 3ПА:ПГБ=0:1, 4-ПА:ПГБ=3:7, 5ПА:ПГБ=1:1.




Рис. 16. Полулогариф-мическая зависимость коэффициентов диффузии фурацилина от состава смесевых композиций ПГБПА. Концентрация фурацилина равна:0,5%(3), 0,75% (2), 1% (1).


Pages:     | 1 | 2 || 4 |
 





 
© 2013 www.dislib.ru - «Авторефераты диссертаций - бесплатно»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.