Электрофильное аминирование аренов и синтез гетероциклических соединений на его основе
На правах рукописи
Кугутов Михаил Михайлович
ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ АМИНИРОВАНИЕ АРЕНОВ И СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ЕГО ОСНОВЕ
02.00.03 – органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Астрахань - 2010
Работа выполнена в Ставропольском государственном университете
Научный руководитель: | доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович | |
Официальные оппоненты: | доктор химических наук, доцент Абаев Владимир Таймуразович доктор химических наук, доцент Тырков Алексей Георгиевич | |
Ведущая организация: | Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А. Тимирязева |
Защита диссертационной работы состоится «16» декабря 2010 года в 1600 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).
Автореферат разослан « » ноября 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е. В.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач, которые стоят перед химиками-органиками, является создание новых синтетических методов. Среди них большое значение имеют методы С-Н – функционализации, так как они позволяют в одну стадию ввести в молекулу нужную функциональную группу. Наиболее важны методы, которые обеспечивают высокую региоселективность.
Для электронодефицитных гетероциклических соединений было разработано значительное количество методов прямого нуклеофильного аминирования. В тоже время, стандартными методами электрофильного аминирования остаются двухстадийные процессы: нитрования и последующего восстановления нитрогруппы, ацилирования и последующей перегруппировки Бекмана или Шмидта, азосочетания и последующего восстановления азагруппы. Прямое одностадийное аминирование известно, однако оно протекает лишь с низким выходом, так как во многих случаях в качестве растворителя используется исходное ароматическое соединение.
В последнее время, в связи с развитием «зеленой химии», все большее значение приобретают многокомпонентные реакции и in one pot процессы. Поэтому представляло интерес разработать не просто метод электрофильного аминирования, а метод, легко совмещаемый с реакциями аннелирования гетероцикла. До начала наших работ такие процессы полностью отсутствовали, поэтому настоящая работа посвящена разработке подобного метода аминирования.
Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 10-03-00193а).
Цель работы: Разработка метода прямого электрофильного аминирования аренов и синтеза хинолинов, хиназолинов и индолов на его основе.
Научная новизна и практическая значимость. Использование новой комбинации реагентов – азид натрия – полифосфорная кислота (ПФК) - позволило разработать метод прямого электрофильного аминирования аренов. Показано, что в реакцию вступают фенол, его эфиры, нафталин и замещенные нафталины, содержащие донорные заместители, краун-эфиры, например, дибензо[18]краун-6.
Установлено, что аминирование монозамещенных аренов протекает региоселективно с образованием исключительно продуктов замещения в пара-положение по отношению к имеющемуся заместителю. Такая региоселективность объясняется орбитальным контролем.
Показано, что электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК легко совмещается с реакциями гетероциклизации.
На основе электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК и последующей реакции промежуточных оединений с 1,3,5-триазинами разработан in one pot метод синтеза хиназолинов.
Установлено, что последовательность реакций аренов с азидом натрия и 1,3-дикарбонильными соединениями или ,-непредельными карбонильными соединениями приводит к хинолинам, на основании чего разработан метод синтеза последних.
Выяснено, что последовательность электрофильного аминирования аренов и реакции с фенацилбромидами приводит к индолам, на основании чего разработан метод синтеза последних.
В ходе работы создан новый метод электрофильного аминирования и, на его основе, принципиально новые подходы к аннелированию азотсодержащих пяти- и шестичленных циклов к аренам без участия заместителей в исходном арене.
Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Азов, 2010), II –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), 1-й Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), V-й международной конференции “Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CHCN-2009)” (Харьков, 2009), Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), 53-55 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2008-2010 г.г.
Публикации1. Результаты работы представлены в 8 публикациях, включая 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов диссертации.
Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью 1H ЯМР и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, в ряде случаев масс-спектрометрии и встречным синтезом.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 110 страницах, иллюстрирована 84 схемами, 10 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 165 литературных источников.
В первой главе обобщены литературные данные по методам аминирования ароматических соединений. Вторая глава – обсуждение полученных результатов, третья – экспериментальная часть.
Основное содержание работы
1. Электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК
Ароматические амины являются важными синтетическими интермедиатами. Стандартным методом их синтеза является последовательность реакций нитрования и восстановления образующихся на первой стадии нитросоединений.
Прямое одностадийное аминирование известно, однако оно протекает лишь с низким выходом, так как во многих случаях в качестве растворителя используется исходное ароматическое соединение. В качестве аминирующих реагентов использовался гидроксиламин, алкилгидроксиламины, гидроксиламин-О-сульфокислоту, азидоводородная кислота в присутствие кислот Льюиса. Позднее, Ола использовал для этих целей азидоводородную кислоту и триметилсилилазид в присутствии суперкислот. Последняя система наиболее эффективна, выход в расчете на азид около 90%, но вследствие использования большого избытка ароматического соединения степень превращения последнего не превышает 10%. Еще одним недостатком приведенных выше методов является низкая региоселективность.
Мы использовали новую комбинацию реагентов: азид натрия/ПФК. Можно было предположить, что в результате реакции азида натрия с ПФК будет образовываться азид ПФК (1), который может протонироваться как по атому азота a, так и b, с образованием двух таутомеров катионов 2:
В результате азосочетания последних с аренами 3 будут образовываться промежуточные 4. Их гидролиз приведет к аминам 5.
Мы показали, что реакция легко протекает с нафталином. При использовании 3-х кратного избытка азида натрия при температуре 75 - 800С в ПФК с 86% содержанием P2O5 с выходом 31% образуется 1-нафтиламин (5a):
Низкий выход связан, в основном, с возгонкой из реакционной смеси нафталина.
С анизолом 3b и фенолом 3c реакция протекает значительно легче:
3,5b: R = Me; c: R = H;
Достаточно 1.1-кратного избытка азида натрия в случае ПФК с 86% содержанием P2O5. Требуется более низкая температура - 55-600С. Выход п-анизидина (5b) и п-аминофенола (5c) составляет 86 и 74% соответственно.
Использование ПФК с меньшим содержанием приводит к снижению выхода и увеличению количества азида натрия. Это, вероятно, связано с тем, что уменьшение доли P2O5 в ПФК приводит к снижению доли ангидридных связей, что уменьшает возможность образования азида ПФК. С другой стороны, увеличивается кислотность среды, что способствует образованию свободной азидоводородной кислоты, которая удаляется из реакционной среды. С ПФК, содержащей большее количество P2O5, сложно работать, так как она представляет собой твердую стеклообразную массу, которая начинает размягчается только после 900С.
Попытка замены ПФК на ее этиловый и силиловый эфир не дала положительных результатов. Аминирование с этими реагентами не протекает вообще. Это может быть связано с отсутствием у данных реагентов достаточного количества Бренстедовских кислотных центров.
Варьирование температурой в случае анизола дало следующие результаты. При температуре менее 50 0С реакция протекает очень медленно, что, вероятно, связано с высокой вязкостью ПФК и, как следствие, низкая скорость образования ее азида в гетерогенной реакции. При температурах выше 60 0С начинает протекать большое количество побочных реакций и выход снижается. Следует отметить, что увеличение температуры после расходования азида натрия не влияет на выход, причем, при температуре выше 100 0С наблюдается выделение азота. На наш взгляд, это связано с разрушением промежуточных соединений 4.
Увеличение соотношения азид натрия - анизол так же приводит к уменьшению выхода, но этот фактор влияет значительно меньше, чем температура и концентрация P2O5в исходной ПФК.
Следует отметить отсутствие продуктов аминирования по о-положению, что вероятно, связано с «мягкостью» электрофильного реагента и протеканием реакции в условиях орбитального контроля.
Отсутствие продуктов диаминирования, вероятно, связано с тем, что промежуточные продукты 4 разрушаются только при обработке реакционной смеси водой. Заместитель в соединениях 4 является акцептором.
С аренами, содержащими более слабый донор, например, толуол или ацетанилид, реакция не протекает вообще. Это находится в соответствии с предложенным механизмом азосочетания.
Еще легче аминирование протекает при наличии двух донорных заместителей. Так, реакция 1,4- и 1,2-диметоксибензола с 1.1-кратным избытком азида натрия в ПФК с 86% содержанием P2O5 протекает уже при 45-500С и приводит к соответствующим анилинам 5d,e с выходом 91 и 83 % соответственно:
Региоселективность соответствует ожидаемой.
Краун-эфиры являются важными объектами исследования супрамолекулярной химии. Особый интерес представляют методы их функционализации, поэтому далее мы решили применить систему реагентов азид натрия в ПФК для аминирования эфира дибензо[18]краун-6 (3f).
Оказалось, что реакция 1 ммоль эфира 3f и 1.1 ммоль азида натрия в 2-3 г ПФК с 86% содержанием P2O5 при 90-1000С в течение 3 ч приводит к 4’-аминодибензо[18]краун-6 (5f) с выходом 61%:
В качестве побочных образуются продукты диаминирования 5g и 5h, выделить которые индивидуально нам не удалось.
Отсутствие селективности в случае краун-эфира 3f можно объяснить следующим образом. Во втором ароматическом кольце промежуточного продукта моноаминирования 4f отсутствует акцепторный заместитель, и поэтому образуются продукты диаминирования.
Таким образом, разработан удобный региоселективный метод аминирования ароматических соединений.
2. Синтез хиназолинов, используя электрофильное аминирование аренов азидом натрия в ПФК
Следующая часть нашей работы посвящена применению электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК для гетероциклизации.
Хиназолины 7 хорошо известные вещества, для которых разработано значительное количество методов синтеза, которые включают использование для гетероциклизации одной или двух функциональных групп. Сведения о методах, не использующих для гетероциклизации функциональных групп с образованием таких соединений, в литературе отсутствуют. Основываясь на разработанном методе электрофильного аминирования и на наших предыдущих работах, мы попытались создать такие методы синтеза.
Можно было предположить, что промежуточные 4a-f, образующиеся в ходе аминирования, будут не только протонироваться, но и реагировать с другими электрофильными реагентами, например 1,3,5-триазинами 6a-c. В этом случае реакция должна протекать следующим образом:
При нагревании после прибавления 1,3,5-триазина (6a) в течение 5 ч при 90-1000С реакционной смеси полученной из анизола (3b) или фенола (3c) образуются хиназолины (7a,d) с выходом 54 и 49% соответственно:
3b,7a: R = Me; 3c,7d: R = H;
Еще легче образование хиназолинов 7 протекает при наличии двух донорных заместителей. Так, реакция 1,4-диметоксибензола с 1.1-кратным избытком азида натрия в ПФК с 86% содержанием P2O5 сначала в течение 5 ч при 45-500С, а затем еще 5 ч при 90-100 0С приводит к соответствующему 6,7-диметоксихиназолину (7g) с выходом 58%:
Аналогично протекает реакция, если в качестве исходного использовать нафталин (3a). В этом случае продуктом реакции является бензо[h]хиназолин (8a):
Выход 8a составил 26%.
Далее, мы выяснили, что в реакции может использоваться не только 1,3,5- триазин 6a, но и алкилтриазины, например 6b, и арилтриазины, например 6с, но в этом случае требуется более высокая температура.
3b: R = Me; с: R = H; 7b: R = R’ = Me; c: R = Me, R’ = Ph; e: R = H, R’ = Me;
f: R = H, R’ = Ph;
Как и в случае 1,3,5-триазина (6a), при наличии двух донорных групп, реакция с замещенными 1,3,5-триазинами 6b и 6c протекает легче, чем с фенолом и анизолом:
7h: R = Me; i: R = Ph;
Выход хиназолинов 7h и 7i составил 46 и 41% соответственно.
С нафталином (3a) реакция протекает хуже. Выход 2,4- диметилбензо [h] хиназолина (8b) и 2,4- дифенилбензо [h] хиназолина (8с) составил 22 и 18% соответственно:
8b: R = Me; c: R = Ph;
Реакцию в случае 2,4,6-триметил- и 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазинов (6b,c) с анизолом (3b) и фенолом (3c), можно осуществить как трехкомпонентную, используя тот же температурный режим. При этом выход существенно не изменяется.
Если смесь азида натрия, анизола (3b) или фенола (3c) и 1,3,5-триазина 6b или 6с в соотношении 1.1 : 1 : 1.1 в ПФК нагревать сначала в течение 5 ч при 55-600С, а в течение 5 ч при 110-1200С образуются хиназолины (7b,c,e,f) с выходом 36 - 41%.
Аналогично многокомпонентную реакцию можно осуществить, используя в качестве исходных соединений нафталин (3a) и 1,3,5-триазины 6b или 6с. C нафталином выход 2,4- диметилбензо [h] хиназолина (8b) и 2,4- дифенилбензо [h] хиназолина (8с) оказался немного выше и составил 24 и 19% соответственно.
В случае диметоксибензолов 3d и 3e многокомпонентный синтез хиназолинов 8 осуществить не удалось. Вероятно, это связано с высокой реакционной способностью первых по отношению к триазинам 6a-c. Ацилирование протекает быстрее, чем аминирование, а продукты ацилирования не аминируются. Это предпосылка подтверждается тем фактом, что из реакционной смеси по окончанию реакции были выделены соответствующие альдегиды и кетоны.
Аналогично с 1,3,5-триазином, вследствие тех же причин, многокомпонентную реакцию не удалось осуществить ни с одним субстратом. После окончания реакции были выделены соответствующие альдегиды.
Таким образом, в результате выполнения данной части работы на основе электрофильного аминирования аренов нитритом натрия в ПФК были разработаны методы синтеза хиназолинов, в том числе и мультикомпонентный, без участия в гетероциклизации функциональной группы в исходном арене.
3. Синтез хинолинов на основе электрофильного аминирования аренов азидом натрия в ПФК
В этой части работы мы распространили идеологию, представленную в предыдущем разделе, на синтез хинолинов.
Хинолины – хорошо известные вещества, для которых разработано значительное количество методов синтеза. Тем не менее, методов, включающих образование связей N1-C8a и С4-C4a, известно не было. В этом разделе мы предлагаем такой метод, основанный на комбинации реагентов NaN3/ПФК.
Предполагалось, что промежуточные 4, образующиеся в ходе аминирования аренов, будут реагировать не только с 1,3,5-триазинами, но и другими 1,3-бинуклеофилами, например с 1,3-дикарбонильными соединениями.
Мы показали, что реакция анизола (3b) и фенола (3с) с NaN3 в ПФК при 55-600С в течение 5 ч с последующим добавлением 1,3-дикарбонильного соединения и нагреванием еще 3 ч при 120-1300С приводит к хинолинам (10a-с) с выходом 31-42%:
3b: R = Me; c: R = H; 9a: R’ = Me; b: R’ = Ph;
10a: R= R’= Me; b: R=Me, R’= Ph; c: R = H, R’ = Ph;
Предполагаемый механизм этого превращения включает образование триазенов 4 по механизму аналогичному приведенному выше, электрофильную атаку 4 1,3-дикарбонильным соединением, образование циклических интермедиатов 12, их разложение с образованием 13 и внутримолекулярное алкилирование с образованием хинолинов 10.
Мы показали, что вместо 1,3-дикарбонильного соединения в реакции можно использовать халкон.
3b: R = Me; c: R = H; 10b: R=Me; c: R = H;
В этом случае выход ниже и составляет 27-33%.