Ацилирование -аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане

На правах рукописи

Соколова Наталья Равильевна

ацилирование -аминокислот,

гетероциклических аминов и аммиака

производными бензойной и

бензолсульфоновой кислот

в водном 1,4-диоксане

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Иваново – 2012

Работа выполнена на кафедре органической и физической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Кустова Татьяна Петровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Ломова Татьяна Николаевна, заведующая лабораторией Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, г. Иваново;

доктор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович, заведующий кафедрой органической химии и директор научно-образовательного центра «Инновационные исследования» ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского», г. Ярославль.

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Марийский государственный университет», г. Йошкар-Ола.

Защита диссертации состоится 24 декабря 2012 г в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 при ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 7.

Тел. (4932)32-54-33. Факс (4932)32-54-33, e-mail dissovet@isuct.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Ивановского государственного химико-технологического университета

по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 10.

Автореферат разослан «___» ноября 2012 года

Ученый секретарь

совета

Д 212.063.01 Кувшинова Е.М. 

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Интерес к исследованию кинетических закономерностей реакций ацильного переноса с участием аминосоединений разных классов диктуется исключительно широкими возможностями применения продуктов этих реакций. Так ациламинокислоты применяются в качестве действующих веществ многих лекарственных препаратов, являются ценным сырьем в производстве парфюмерно-косметических средств, обладают поверхностной активностью и выступают в качестве ингибиторов коррозии. Аренсульфонилирование аминокислот лежит в основе ингибирования целого ряда важных ферментов: карбоангидразы (EC 4.2.1.1.), коллагеназы (EC 3.4.24.7),  гистондеацетилазы ЕС 2.3.1.48) и др. Для выяснения механизма ингибирования безусловно важную информацию дают кинетические исследования модельных реакций в средах, близких по своим свойствам клеточному цитозолю. К таким средам, по мнению многих исследователей, относится водный 1,4-диоксан, использованный нами при изучении кинетики ацилирования аминосоединений производными бензойной и бензолсульфоновой кислот.

Практически не изученными в ацилировании до недавнего времени оставались гетероциклические амины, в том числе выбранные нами в качестве объектов исследования морфолин и пиперидин. Эти соединения, обладающие свойствами вторичных аминов, являются структурными фрагментами большого числа биологически активных веществ. Препараты на их основе, в том числе сульфонамиды, используются в качестве анестезирующих, бактерицидных средств, ветеринарных препаратов, пестицидов и т.д.

Для создания концепции реакционной способности аминов в реакциях ацильного переноса требуется пополнение банка кинетических данных по процессам ацилирования аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака (родоначальника ряда аминов) производными ароматических карбоновых и сульфоновых кислот. Кроме того, знание кинетических закономерностей указанных процессов позволит проводить реакции в оптимальных условиях (температура, растворитель) уже на стадии создания комбинаторных библиотек потенциальных лекарств – амидов и сульфонамидов, а также в промышленных масштабах при реализации непрерывных технологических схем синтеза этих продуктов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ, проводимых ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет» по теме «Кинетика и механизм реакций в растворах», и имела финансовую поддержку Программы Министерства образования и науки РФ «Развитие механизмов интеграции Ивановского государственного университета и Института проблем химической физики РАН» (проект 2.2.1.1.2820 (2009–2010)), а также в рамках государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации «Научно-исследовательские работы ФГБОУ ВПО "Ивановский государственный университет"» (2012), вошла в число победителей Конкурса научных грантов ИвГУ «Развитие научно-исследовательской и инновационной деятельности молодых преподавателей, сотрудников, аспирантов и студентов на 2009-2010 гг.».

Цель работы: проведение исследования реакционной способности алифатических аминосоединений в ацилировании производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в водном 1,4-диоксане.

Для достижения поставленной цели исследования в работе решались следующие задачи:

• изучение кинетических закономерностей реакций трех алифатических аминокислот с моно-, ди- и тринитрозамещенными фениловыми эфирами бензойной кислоты в растворителе вода – 1,4диоксан в политермических условиях;
• экспериментальное изучение влияния состава водно-диоксанового растворителя на кинетику реакций глицина, L-валина и L-пролина с 4-нитро- и 2,4,6-тринитрофенилбензоатами;
• изучение кинетики взаимодействия аммиака, морфолина и пиперидина с 4-нитро- и 2,6-динитрофениловыми эфирами бензойной кислоты;
• исследование кинетических закономерностей аренсульфонилирования аммиака, глицина и гетероциклических аминов в водном 1,4-диоксане;
• сравнение экспериментальных данных по кинетике ацилирования аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот с полученными ранее кинетическими данными сходственных реакций.

Объекты исследования: алифатические -аминокислоты: глицин, Lвалин, L-пролин; гетероциклические амины: морфолин, пиперидин; аммиак; хлорангидриды: бензолсульфокислоты, 3-нитробензолсульфокислоты, птолуолсульфокислоты; эфиры бензойной кислоты: 4-нитрофениловый эфир бензойной кислоты (4-НФЭБК), 2,4-, 2,5-, 2,6-динитрофениловые эфиры бензойной кислоты (2,4-, 2,5-, 2,6-ДНФЭБК), 2,4,6-тринитрофениловый эфир бензойной кислоты (2,4,6-ТНФЭБК).

Метод исследования: спектрофотометрический (в видимой и УФ областях).

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности алифатических -аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака в бензоилировании и аренсульфонилировании в растворителе вода – 1,4-диоксан в политермических условиях. Выявлено влияние природы аминосоединений, структуры ацилирующих агентов и состава растворителя на константы скоростей изученных процессов. Получены значения кинетических и активационных параметров реакций, обнаружен компенсационный эффект. Близкие значения изокинетических температур позволяют высказать предположение о едином механизме ацилирования рассмотренных аминосоединений производными бензойной и бензолсульфоновой кислот.

Впервые исследована зависимость реакционной способности аминокислот в ацилировании эфирами бензойной кислоты от состава бинарного водно-диоксанового растворителя. Показано, что с ростом доли воды в растворителе активность аминокислот в ацилировании увеличивается.

Установлено, что в ряду изученных аминосоединений самым реакционноспособным является пиперидин, обладающий наибольшей основностью. Константы скорости реакций с участием аренсульфонилхлоридов выше констант скорости ацилирования эфирами бензойной кислоты.

Впервые были получены уравнения, адекватно описывающие взаимосвязь констант скорости ацилирования аминов с особенностями структуры ацилирующих агентов.

Показана возможность прогнозирования констант скорости ацилирования алифатических аминов на основе кинетических параметров реакций с участием глицина.

Практическая значимость. Результаты спектрофотометрического исследования взаимодействия алифатических аминосоединений с производными ароматических карбоновых и сульфоновых кислот пополнят банк кинетических данных по ацилированию аминов различного строения.

В связи с биологической активностью ацилпроизводных аминокислот и гетероциклических аминов, кинетические характеристики процессов с их участием будут полезны для совершенствования технологии синтеза практически важных продуктов: фармацевтических, парфюмерно-косметических препаратов и др. В ходе рассматриваемых процессов происходит образование амидных и сульфонамидных связей, которые в настоящее время являются предметом пристального внимания биохимиков в связи с созданием научных основ ингибирования ряда ферментов. Полученные кинетические данные могут быть использованы для разработки отдельных аспектов теории ферментативного катализа.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, МГУ, 2009); XIX Всероссийской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, УрГУ, 2009); IV школе-семинаре молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, ИГХТУ, 2009); IV и V Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) (Иваново, ИХР РАН, 2009, 2010); IX и X Фестивалях студентов, аспирантов и молодых учёных ИвГУ «Молодая наука в классическом университете» (Иваново, ИвГУ, 2010, 2011, 2012); Международной научно-практической конференции «Регионы в условиях неустойчивого развития» (Кострома, КГУ им. Н.А. Некрасова, 2010); Межвузовском научно-практическом семинаре «Молодая наука – пожарной безопасности XXI века» (Иваново, ГПС МЧС, 2010); 7й Всероссийской конференции «Молекулярное моделирование» (Москва, ГЕОХИ РАН, 2011); XI Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» и VI Конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) (Иваново, ИХР РАН, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 10 статей (5 из них в журналах из перечня ВАК) и 10 тезисов докладов научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Материалы работы изложены на 127 страницах машинописного текста и содержат 44 таблицы, 22 рисунка. Список цитируемой литературы включает 106 наименований отечественных и зарубежных источников.

Личный вклад автора заключался в проведении кинетического эксперимента лично или совместно со студентами-дипломниками ИвГУ под руководством и при участии д.х.н., проф. Т. П. Кустовой и к.х.н., доц. Н. В. Калининой; участии в обсуждении результатов теоретических и экспериментальных исследований.

Автор выражает особую благодарность к.х.н., доц.  Н. В. Калининой за помощь и поддержку на всех этапах работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ включает в себя три раздела. В первом разделе проанализированы литературные источники, посвященные механизму нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода и на сульфонильном центре. Во втором разделе обсуждаются кинетические закономерности N-ацилирования аминокислот в водно-органических средах. В третьем разделе рассматривается кинетика реакций ряда аминосоединений с галогенангидридами ароматических сульфоновых кислот в органических и водно-органических растворителях.

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ содержит описание методов синтеза и очистки реагентов и растворителей, методики кинетических измерений и уравнения для расчета констант скорости. В случае аренсульфонилирования константы скорости определяли спектрофотометрическим методом в УФ-области ( = 242 нм); за скоростью реакции следили по уменьшению концентрации сульфонилхлорида. В реакциях с эфирами контроль скорости осуществляли в видимой области при  = 400 нм (индикаторный метод) по концентрации нитрофенолят-ионов, выделяющихся в ходе реакций.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ состоит из двух разделов и посвящена изучению кинетики ацилирования алифатических аминокислот, гетероциклических аминов и аммиака производными бензойной и бензолсульфоновой кислот в растворителе вода – 1,4диоксан.

Раздел 3.1. Реакционная способность аминокислот, алифатических аминов и аммиака в N-ацилировании эфирами бензойной кислоты в водном диоксане

Влияние растворителя вода-1,4-диоксан на кинетику реакций глицина, L-пролина и L-валина с 4-НФЭБК и 2,4,6-ТНФЭБК эфирами бензойной кислоты изучали при изменении содержания воды в системе 30 – 80 мас. %. Для исследования влияния строения ацилирующих агентов на скорость кинетику ацилирования тех же аминокислот в системе вода (40 мас. %)–1,4-диоксан были выбраны 4-НФЭБК, 2,4- 2,5-, 2,6-ДНФЭБК и 2,4,6-ТНФЭБК.

В ходе взаимодействия -аминокислот со сложными эфирами могут протекать реакции (1-5), как показано на примере глицина:

NH2CH2COOH + C6H5COOR C6H5CONHCH2COOH + ROH; (1)

NH2CH2COO– + C6H5COORC6H5CONHCH2COO– + RO–; (2)

C6H5COOR + H2O C6H5COOH + ROH; (3)

C6H5COOR + OH– C6H5COO– + ROH; (4)

ROH + OH– RO–+ H2O. (5)

Здесь R – радикал соответствующего ацилирующего агента.

Скорость изменения концентрации эфира (cэф) описывается уравнениями:

(6)

kн = k0 c0 + k ацca + kH2OcH2O + kOH-cOH-, (7)

где k0, kац – константы скорости ацилирования нейтральной и анионной форм -аминокислоты соответственно, kH2O, kOH- – константы скорости гидролиза, kн – наблюдаемая константа скорости реакции, c0, ca, cH2O, cOH- – концентрации нейтральной, анионной форм -аминокислоты, воды и гидроксид-ионов.

Кинетику ацилирования изучали в щелочной среде при рН = 8–9, когда единственной реакционноспособной формой аминокислот являлись их анионы. Условия эксперимента подбирали таким образом, чтобы вклад реакций гидролиза эфира в наблюдаемую скорость реакции был пренебрежимо мал по сравнению со скоростью ацилирования. В этом случае константы скорости Nацилирования анионов -аминокислот kац можно рассчитать по формуле:

(8)

Значения констант скорости kац изученных реакций приведены в табл. 1.

Таблица 1

Значения kац- реакций -аминокислот с эфирами бензойной кислоты в растворителе вода – 1,4-диоксан